La télomérase : la protéine de l’immortalité ?

Inconnus il y a encore dix ans, les télomères ont depuis passionné de nombreuses équipes de chercheurs. Placées à l’extrémité des chromosomes, ces structures sont produites durant le développement embryonnaire. Ce sont de courtes séquences d’ADN répétées plusieurs milliers de fois. Elles prolongent les chromosomes et leur assurent une protection contre les effets du temps et de l’environnement. Leur raccourcissement est un phénomène naturel qui témoigne de notre vieillissement au niveau cellulaire. Si elles sont absentes, la survie et la reproduction des cellules est en péril.

Les télomères apparaissent également comme les témoins de cette action délétère du temps. A chaque cycle de division de la cellule (dont le nombre maximum oscille entre 60 et 100), la longueur de ces structures diminue. Ainsi, plus les télomères sont courts et plus la cellule est en fin de vie (cellules sénescentes). A plus grande échelle, les tissus constitués par ces cellules et l’organisme tout entier témoignent de ce vieillissement.

Le clonage nous aide à comprendre les mécanismes du vieillissement

Quelques mois après l’annonce du premier mammifère cloné Dolly, les créateurs de l’Institut Roslin avaient constaté des signes de vieillissement prématuré des cellules de la brebis cloné. Les chercheurs reconnaissaient alors comme possible la mort prématurée de leur créature. Les télomères de Dolly sont plus courts que ceux observés chez une brebis du même âge. Le compteur biologique des cellules de Dolly n’avait pas été remis à zéro mais semblait plutôt pointer l’âge de sa "mère".

En avril dernier, la société américaine Advanced Cell Technology utilise la même technique pour cloner six vaches. A la surprise générale, ces six animaux semblèrent avoir subi une bien étrange cure de jouvence¹. Leurs télomères apparaissent plus longs que ceux d’animaux du même âge et même plus longs que ceux d’un nouveau-né. Selon les chercheurs de la société américaine, si le mécanisme cellulaire se transfère à tout l’organisme, il serait alors possible d’obtenir un animal qui aurait une plus grande espérance de vie (environ une demi-vie supplémentaire). Et pourquoi pas des patients qui atteindraient des âges canoniques ? Pour l’instant, du fait de barrières techniques et éthiques, cette perspective reste du domaine de l’hypothétique.

Comment le clonage peut-il aboutir à deux résultats aussi diamétralement opposés ? La science ne semble pas encore pouvoir donner de réponse très claire à cette question. Mais déjà, de nouvelles perspectives thérapeutiques s’ouvrent en matière de transplantation.

La télomérase, fontaine de jouvence ou protéine cancérigène ?

Par cette faculté qu’elle a de remonter l’horloge biologique des cellules, la télomérase offre de nombreux espoirs en matière de traitements des maladies dégénératives et de transplantation de cellules.

Cette protéine permettrait de cultiver en laboratoire des cellules "jeunes" en abondance en vue d’une transplantation. Cette technique pourrait être particulièrement intéressante pour les greffes de cellules pancréatiques des îlots de Langerhans.

Mais voilà qu’une étude conduite par le Pr. David Beach de l’Université de Londres² révèle que la télomérase peut, en plus d’allonger la durée de vie des cellules, les rendre cancéreuses.

Alors, nouvelle fontaine de jouvence ou dangereux cancérigène ? L’engouement que suscite actuellement la télomérase auprès de nombreuses équipes de chercheurs devrait rapidement nous apporter une réponse plus claire.

David Bême

Le prix de l'immortalité

Ce n'est sans doute qu'un épisode de plus dans la quête millénaire de la fontaine de Jouvence. Mais cette fois, on a vraiment l'impression de la toucher du doigt, cette fameuse fontaine. Par contre, il y aura probablement un prix à payer...



Manipuler tel et tel gène associé à l'horloge biologique; injecter telle et telle protéine; ajouter telle et telle substance à l'alimentation; réparer les télomères. Depuis cinq ans, les nombreux chercheurs qui, à travers le monde, tentent de percer les secrets du vieillissement, explorent plusieurs pistes prometteuses. Mais à leur connaissance, ce serait la première fois qu'il serait proposé quelque chose qui serait sans effets secondaires -du moins, en apparence.

Et plus important encore, c'est la première fois qu'on arrive à un succès chez un mammifère: une souris, chez laquelle on a rien de moins que retardé le vieillissement.

Et pas qu'un peu: elle vivrait 30% plus longtemps que ses congénères, selon les biologistes italiens qui ont accompli cet exploit. Exploit qui, a priori, apparaît scandaleusement simple: il a suffi de retirer un gène à cette souris.

Evidemment, ça n'est pas aussi simple. Tout d'abord, il fallait l'identifier, ce gène. Il se trouve dans une région appelée SHC, et il sert à encoder une protéine appelée p66shc. En temps normal, ces souris grandissent et se nourrissent normalement. Mais qu'on enlève le p66shc, et leurs cellules se trouvent soudain plus résistantes face aux causes de ce qu'on appelle l'oxydation: c'est le processus tout à fait naturel qui fait progressivement "rouiller" les cellules et est la cause première du vieillissement, et ultimement, de la mort. Autrement dit, retirez le p66shc, et les cellules rouillent moins vite, donc vieillissent moins vite.

Et pour l'identifier, ce gène, il a fallu faire un long détour. Les bases génétiques du vieillissement avaient déjà été identifiées chez la mouche drosophile et chez le ver C. elegans -dont on a également décodé l'ensemble du bagage génétique l'an dernier. Dans ce dernier cas, les chercheurs avaient d'abord identifié certaines "régions" du génome comme étant associés aux "rythmes biologiques", dont le vieillissement. Ils avaient ensuite constaté le rôle joué par d'autres gènes, impliqués, eux, dans l'alimentation du ver -confirmant ainsi les théories qui associent alimentation et vieillissement. Enfin, l'équipe du Dr Pier Giuseppe Pelicci, de l'Institut d'oncologie expérimentale de Milan, a franchi un pas de plus, mais dans une direction différente -ce qui confirme qu'il doit y avoir plusieurs facteurs associés, derrière le vieillissement- en éliminant ce facteur "rouille" ou, en langage plus précis, en atténuant le "stress oxydatif" dans une lignée de souris -appelée officieusement, allez savoir pourquoi, la souris Mathusalem.

Sauf que ce qu'on peut retenir d'une analyse parue dans Nature, c'est qu'il y aurait manifestement un prix à payer.

Les biologistes présument depuis longtemps que certains gènes, dont ceux impliqués dans l'oxydation, ne fonctionnent de façon "positive" que lorsque l'animal est en train de grandir, de se développer et de se reproduire. Ils se mettent à agir de façon "négative" -donc, à "rouiller"- lorsque l'animal a dépassé un certain âge. Si cette théorie est vraie, alors le fait d'enlever ces gènes aurait pour conséquence de retarder le vieillissement, mais il pourrait aussi avoir un impact sur la fertilité: les autres expériences sur le vieillissement des souris (par exemple, la privation de nourriture) qui avaient démontré une extension de l'espérance de vie avaient en tous cas démontré une diminution de la fertilité.

Motif d'inquiétude: ce point noir risque fort d'être "oublié", au cours des prochains mois, au profit d'une pierre blanche: non seulement est-ce la première fois qu'on parvient à étirer "génétiquement" l'espérance de vie d'un mammifère, mais surtout, il se trouve que ce gène est également présent chez les humains. C'est donc surtout ça qu'on risque de retenir. Déjà, plutôt que de parler de la diminution possible de la fertilité, plusieurs reportages, comme celui de la BBC, ont préféré insister sur le gain de poids: par rapport aux expériences qui consistaient à priver les souris d'aliments en effet, celle-ci ne les a pas fait souffrir, côté bouffe. Bref, les avantages sur l'estomac l'emportent sur les désavantages côté survie de l'espèce. On a les priorités qu'on veut bien avoir...

Reste à démontrer que cette lignée de souris n'avait pas quelque chose de particulier, et que le succès pourrait être répété chez d'autres rongeurs. Et resterait à répondre à une question plus lancinante encore: si ce p66shc est si dommageable, si les souris qui ne l'ont pas vivent plus longtemps sans effets secondaires, que diable fait-il là? Comment se fait-il qu'à travers les millions d'années d'évolution, les souris sans p66shc ne l'aient pas encore emporté?

Un peu de pragmatisme

Avec le travail sur les cellules souches, les chercheurs sont aujourd’hui à la veille de pouvoir réactiver les mécanismes de la régénération pour "rénover" des organes lésés.
Au cours de cette émission, Nicole Le Douarin développe quelques thèmes de son ouvrage Les cellules souches porteuses d’immortalité.

1. Pourquoi certains animaux tels que la planaire, l’hydre... ont la capacité de régénérer un membre, alors que d’autres animaux et en premiers lieu, l’homme, n’en sont pas capables ?

Grâce à ses cellules souches, le triton, dispose d’une capacité de régénération extraordinaire. Si est un membre est sectionné, il repousse purement et simplement

2. Les cellules souches chez les adultes : il a été découvert que tous nos tissus contenaient des cellules souches et que nos organes en tiraient une capacité de renouvellement plus ou moins importante selon l’organe. (C’est le cas des cellules sanguines, renouvelées tous les 120 jours, des cellules de la peau, qui se régénèrent tous les 21 jours, de l’hépitélium de l’intestin...)

3. Les cellules souches du cerveau : contrairement aux idées reçues, les neurones ne meurent pas tous au cours de notre vie. A été découverte récemment, l’existence de cellules souches capables de renouveler les neurones du sytème nerveux central des adultes, chez les vertébrés supérieurs, ou d’en augmenter le nombre.

4. Les cellules souches du cancer : l’hypothèse développée récemment par Irving Weissamnn est basée sur l’étude des tumeurs de cellules sanguines. La plupart des tumeurs malignes ont pour origine une ou des cellules souches capables d’auto-renouvellement. La cellule fondatrice de la tumeur aurait acquis, à la suite de mutations successives, des caractéristiques génétiques anormales qu’elle perpétuerait ensuite dans sa descendance, ne conservant le pouvoir d’auto-renouvellement que lui confère son origine.

5. Éthique et cellules souches embryonnaires
En matière de clonage thérapeutique, la pratique du chimérisme peut être discutable sur un plan éthique. Il s’agit en effet de prendre l’ovocyte d’un animal (lapin, vache), d’en retirer le noyau pour ne garder que l’enveloppe, et de le féconder avec un gamète mâle humain. Pourquoi ne pas prendre un ovocyte humain ? Tout simplement parce que la méthode de prélèvement de gamète chez la femme reste difficile, et intrusive.

Quant au clonage reproductif, en plus des considérations éthiques, il reste pour le moment très difficile sur un plan technique : la brebis Dolly a nécessité 227 ovocytes parmi lesquels seulement 29 ont fourni un embryon. Chez l’homme, il faudrait environ 1000 ovocytes pour obtenir un seul enfant cloné. Et pour qu’ils se développent, il ne faudrait pas moins de 50 mères porteuses. La course au premier bébé humain cloné a sévi dans les années 2000 (le mouvement raëlien considéré comme sectaire avec sa société Clonaid, les annonces plus tard démenties du docteur italien Sanverino Antinori), mais aujourd’hui, l’acalmie semble de mise. Le clonage reproductif pourrait répondre à des formes de stérilité sévère. Il servirait également d’instrument pour palier les insuffisances d’une personne (don de moelle osseuse, greffes…). Mais est-il bon de créer un être dans le seul but qu’il devienne l’instrument biologique d’un autre ? Et puis les risques de détournement à des fins de sélection génétique ne sont pas négligeables.

En France, toute recherche en matière de clonage reproductif est sévèremment réprimée : la loi de bio éthique de 2004 condamne cette pratique à 30 ans de prison et une amende de 7 500 000 euros.

Les chercheurs travaillent actuellement sur les cellules totipotentes (génèse de la division des premières cellules), afin de ne pas utiliser le terme "d’embryon"

Source iconographique : Nature Reviews/Molecular Cell Biology.

Écoutez Nicole le Douarin, sur son dernier ouvrage Les cellules souches, porteuses d’immortalité, publié en 2007 aux éditions Odile Jacob.
Nicole le Douarin est embryologiste, professeur honoraire au Collège de France, secrétaire perpétuel honoraire de l’Académie des sciences. Elle occupe actuellement la Chaire de la biologie de la forme et du développement à l’UNESCO.

En savoir plus :
Nicole Le Douarin, secrétaire perpétuel honoraire de l’Académie des sciences
Écoutez notre émission consacrée au parcours de l’embryologiste Nicole Le Douarin
Ecoutez la conférence du généticien et membre de l’Académie des sciences Axel Kahn sur l’éthique en matière de procréation assistée